前沿治疗

生长抑素类似物（奥曲肽 / 兰瑞肽）临床试验中

机制：激活生长抑素受体 → 抑制腺苷酸环化酶 → 降低细胞内 cAMP → 减少囊液分泌与囊肿增长

奥曲肽（Octreotide-LAR）和兰瑞肽（Lanreotide）已用于其他疾病（如肢端肥大症、神经内分泌肿瘤）。在 ADPKD 中：

• 奥曲肽：ALADIN 系列临床试验（3 年 RCT，Lancet 2013；ALADIN 2，PLOS Med 2017/2018）结果不一致，对肾脏体积增长有一定减缓，但对肾功能保护作用有限。
• 兰瑞肽：DIPAK-1 大型随机试验（309 例，JAMA 2018）未发现显著延缓 eGFR 下降，且需关注肝囊肿感染风险。

证据等级：B（已有 RCT 但结果不支持常规使用）· 未获批用于 ADPKD。

miRNA-17 抑制剂（RGLS8429 / Farabursen）临床试验中

机制：反义寡核苷酸抑制 miR-17 → 解除对 PKD1/PKD2 mRNA 的抑制 → 上调多囊蛋白 PC1/PC2 → 抑制囊肿生长

• RGLS4326（第一代）：已完成概念验证性 I 期临床（NCT04536688）。
• RGLS8429（Farabursen，第二代）：正在开展 I/II 期多次递增剂量试验（NCT05521191），初步数据显示尿 PC1/PC2 升高、部分患者 htTKV（身高校正总肾体积）下降。FDA 已同意以 htTKV 作为加速批准的替代终点，III 期计划进行中。

证据等级：C（早期临床试验）· 来源：Regulus Therapeutics；Nature Communications 2019；ASN Kidney Week 2024。

PPAR-γ 激动剂（吡格列酮）临床试验中

机制：激活 PPAR-γ → 下调 CFTR → 减少囊液分泌；并改善代谢与炎症

已完成单中心随机、双盲、安慰剂对照交叉 I/II 期安全性试验（NCT02697617），18 例非糖尿病 ADPKD 患者使用 15 mg/天 12 个月，安全性可接受，但样本量不足以评估疗效。

证据等级：C（早期安全性试验）· 来源：Blazer-Yost 等，Clinical Kidney Journal 2021。

HDAC6 抑制剂临床前

机制：抑制组蛋白去乙酰化酶 6 → 降低 cAMP、减少 CFTR 介导的氯离子电流 → 抑制囊肿上皮增殖

Tubacin、ACY-1215 等在动物模型与体外研究中有效，尚未进入临床。新一代口服选择性 HDAC6 抑制剂 GV-001 在临床前显示可上调 PC1、抑制人源囊肿生长（Wu 等，J Med Chem 2025）。

证据等级：D（临床前/动物与体外）· 尚无人体试验。

CDK 抑制剂（Roscovitine）临床前

机制：抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）→ 阻滞囊肿上皮细胞周期 → 减少增殖与凋亡

仅在 PKD 动物模型中有效（Bukanov 等，Nature 2006），无 ADPKD 人体临床试验报道。

证据等级：D（临床前）· 来源：Bukanov 等，Cell Cycle 2012。

其他靶点：CFTR 抑制剂 / AMPK 激活剂 / mTOR 抑制剂

• CFTR 抑制剂 GLPG2737 临床试验（已终止）：Phase 2a MANGROVE 试验（NCT04578548）因未见显著疗效已提前终止。
• 二甲双胍（AMPK 激活剂） 概念/早期：体外/动物模型有效，临床证据有限，多为观察性研究。KDIGO 2025 不推荐作为 ADPKD 特异性治疗。
• PXL770（直接 AMPK 变构激活剂） 临床前：已获 FDA 孤儿药资格，尚未见 ADPKD 临床试验完成。
• mTOR 抑制剂（依维莫司 / 西罗莫司） 已试验但未获批：早期/中期临床试验（NEJM 2010）未能证实肾功能获益且不良反应明显，KDIGO 2025 明确不推荐。

证据等级：B-D · 详见 治疗选择 的"不推荐的治疗"章节。

反义寡核苷酸（ASO）概念/早期

机制：结合 PKD1 3′-UTR 的 miR-17 结合位点 → 阻止 miR-17 抑制 → 恢复/提高 PKD1 mRNA 稳定性与 PC1 蛋白表达

anti-miR-17 类 ASO（如 RGLS8429，见上文）已在早期临床。其他 ASO 策略尚处于临床前/IND 申报阶段。中国 Arnatar 的 ART5 已在 NMPA 获批开展首次人体试验。

证据等级：D（早期/临床前）· 来源：JASN 2025 摘要 ART5；NAR 2024。

基因编辑（CRISPR / 碱基编辑）临床前

机制：利用 AAV 递送碱基编辑器（ABE）纠正 Pkd1 点突变 → 恢复 PC1 功能

仅在小鼠与类器官/人 iPSC 模型中证实可减少囊肿、恢复 PC1，未进入人体试验。

证据等级：D（临床前）· 来源：Cheng 等，JASN 2024 摘要；Cell and Bioscience 2024；Cell Stem Cell 2024。

基因型导向治疗（截断型 vs 非截断型 PKD1）已用于预后分层

机制：PKD1 截断突变（移码/无义/剪接/大片段缺失）导致 PC1 功能缺失更严重，预后通常比非截断突变更差

• PKD1 截断突变者 ESRD 中位发病年龄约 55 岁，非截断约 67 岁（Cornec-Le Gall 等，JASN 2013）。
• 基因型信息已纳入 PROPKD 评分，用于预后分层与早筛，但尚不能指导选药。

证据等级：B（已用于临床预后评估）· 来源：JCI Insight 2020（DOI:10.1172/jci.insight.138724）。

干细胞疗法概念/早期

机制：间充质干细胞（MSC）及其条件培养基通过抗炎、抗纤维化、促血管生成改善肾微环境；并不直接纠正囊肿基因

仅见小样本 I 期安全性试验（6 例，Makhlough 等，Stem Cell Research & Therapy 2017）显示安全，但未显示肾功能改善。更大规模随机对照试验待开展。

证据等级：D（极早期）· 来源：Makhlough 等，2017。

肾脏类器官（Kidney Organoids）临床前/研究工具

机制：由人多能干细胞或患者组织诱导生成肾脏类器官，可携带 PKD1/PKD2 突变并形成囊肿，用于高通量药物筛选

类器官是研究工具与药物筛选平台，并非治疗产品。已用于发现新的候选药物（如 Rho 通路抑制剂）。

证据等级：D（研究平台）· 来源：Tran 等，Nature Communications 2022。

生物人工肾 / 肾单位前体细胞临床前/原型

机制：肾单位前体细胞（NPC）可在体外扩增并分化为肾单位结构；生物人工肾结合硅纳米滤膜与活肾小管上皮细胞，期望实现可植入的持续肾脏替代

The Kidney Project（UCSF/Vanderbilt）的生物反应器在猪模型中存活 7 天（Kim 等，Nature Communications 2023）。均处于临床前/工程原型阶段。

证据等级：D（临床前/原型）· 尚无人体长期临床试验。

异种肾移植（猪→人）实验性临床早期

机制：使用多重基因编辑猪（敲除猪糖抗原、失活内源性逆转录病毒、插入人源基因）降低超急性排斥与免疫/凝血不相容

• 全球首例活体猪肾移植：Massachusetts General Hospital / eGenesis，2024 年 3 月（Slayman 病例，NEJM 2025）。
• 世界第二例（合并机械心脏泵）：NYU Langone，2024 年 4 月（Pisano 病例）。

这些属于compassionate use（同情使用）/扩展准入个案，处于实验性临床早期，长期安全性与存活尚未确立，远未常规化。

证据等级：C（个案报告）· 来源：NEJM 2025（DOI:10.1056/NEJMoa2412747）；Xenotransplantation 2024。

可植入人工肾（The Kidney Project）原型阶段

机制：整合硅纳米滤膜与肾小管上皮生物反应器，利用自体血压过滤血液并调节水电解质，同时避免免疫排斥

处于动物原型试验阶段，尚无人体长期临床试验。

证据等级：D（原型）· 来源：Kim 等，Nature Communications 2023；UCSF/Vanderbilt Kidney Project。

可穿戴 / 便携式透析新技术早期试验

• 可穿戴人工肾（WAK，血液透析）：便携式、吸附剂再生透析液，早期可行性人体试验（7 例 24 小时，Gura 等，JASN 2016/2017）因技术问题暂停，仍在工程改进中。
• AWAK 自动化可穿戴腹膜透析：便携式、吸附剂潮式 PD，2024 年 ASN 报告 11 例完成 7 天、3 例完成 30 天，安全性可接受，Pre-pivotal 研究进行中。

证据等级：C（早期可行性）· 来源：ASN Kidney Week 2024 摘要 TH-OR69。